皓元新闻

在“万物皆可偶联”的大浪潮下，DAC（Degrader-antibody conjugates）也展现出了迅猛的发展势头。继BMS、Seagen布局DAC后，2023年12月，默沙东25亿美元携手C4 Therapeutics入局DAC，向外界透露出一个信号，DAC药物的研发正在变得越来越火热。DAC会成为继 ADC后下一个诞生重磅炸弹药物的技术领域吗?

什么是DAC？

DAC称为抗体偶联降解剂，是由抗体、连接子和PROTAC三部分组成。PROTAC的基本构造如图所示，也是由三部分组成：识别靶蛋白的配体、连接子和识别E3连接酶的配体。PROTAC分子通过结合靶蛋白（POI）和E3连接酶，形成三元复合物，给靶蛋白打上泛素化的标签，泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体26S识别并降解^[1]。

PROTAC的主要优势是可以靶向“不可成药”靶点。但是PROTAC通常面临细胞摄取差和生物利用度低的问题，在健康细胞和癌细胞之间缺乏区分可能会引发脱靶毒性。

有效的递送系统可以提高PROTAC的渗透性、生物利用度和靶向特异性。与其他递送系统相比，与抗体偶联而成的DAC展现出更大的潜力来克服PROTAC的限制。 DAC与ADC具有相似的结构和作用机制，只是将ADC小分子毒素替换为PROTAC，通过抗体识别靶抗原，内吞后可裂解Linker经酶切释放降解剂，发挥作用。

DAC潜在的治疗优势

(1)通过抗体识别抗原，将PROTAC分子靶向递送至特定的肿瘤或组织；
(2)可以递送理化性质或DMPK较差的PROTAC分子；
(3)避免了PROTAC药物所使用的复杂的制剂；
(4)某种程度上比ADC具备更好的有效性和安全性。

DAC研发稳步前行

尽管DAC领域仍处于早期研究阶段，但目前已经使用各种PROTAC有效载荷成功的制备了许多DAC分子实体，后续实验显示出良好的体外和体内生物学活性，证明了新分子类型DAC可以将PROTAC有效载荷运送到特定的肿瘤或感兴趣的细胞的潜力。随着多家MNC开始布局，DAC赛道或将继续升温。

目前处于临床研究阶段的分子有3个，如下表所示。

皓元医药的能力

1. 成立了独立的PROTACs产品小组
2. 已支持开发100+PROTACs分子
3. DAC偶联定制，目前已经支持20+个DAC项目的交付

Reference:

[1] Nat Rev Clin Oncol 21, 203–223 (2024).
[2] Chem Soc Rev. 2022 May 23;51(10):3886-3897.